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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

一题而三命意的《伶官传序》******

　　作者：詹丹

　　欧阳修的史论名篇《五代史伶官传序》分别在中开头、中间和结尾，出现了三处观点句，即：

　　盛衰之理，虽曰天命，岂非人事哉

　　忧劳可以兴国，逸豫可以亡身

　　夫忧患常积于忽微，而智勇多困于所溺

　　对此，虽然有人曾提出哪一处是中心句的疑问，但也有不少学者把三处观点作了归并处理。如流行甚广的朱东润主编的《中国历代文学作品选》有关这篇作品的题解，就把三处观点整合在一起加以论述道：

　　这篇文章是把“庄宗之所以得天下与其所以失之者”作为教训，说明“忧劳可以兴国，逸豫可以亡身”，“祸患常积于忽微，而智勇多困于所溺”，指出一个王朝的兴亡主要决定于人事，在当时历史条件下，有其进步意义。

　　而陈必祥在《欧阳修散文选集》题解中论及此文时，把第一处观点句称为“全文的主旨”，把第二处称为“结论”，又把第三处称为揭示“带有更普遍意义的教训”，是“扩大和深化了主题”。只不过用换一种说法，依然对三处观点句作了归并处理。

　　不过，吴小如在1980年代论及该文的主题时，一方面归并处理了三处观点，但更重要的，他还有着深入一步的看法：

　　这篇文章的主题归纳起来不外这三层意思：首先是盛衰治乱兴亡之理，由于人事而未必由于“天命”，这是一篇的主干。其次，所谓“人事”，主要表现在两个方面：即“忧劳可以兴国，逸豫可以亡身”和“祸患常积于忽微，而智勇多困于所溺”。

　　虽然吴小如在提出主题的三层意思的同时，对内部关系做出了逻辑分析，认为第一处观点句“人事”是主干，后两处是“人事”的具体表现，大致体现出“总-分-分”这样的逻辑关系。但我的看法稍有不同。

　　从逻辑分类看，后两处的观点，确实都属于“人事”的范畴。但从观点的抽象到具体的递进程度或者说从“人事”的普遍性到特殊性看，其间的关系又是步步深入的。

　　由于第一处提出的观点“盛衰之理，虽曰天命，岂非人事”中的“人事”毕竟没有具体内涵，所以这是在一个宏观角度，提出了与“天命”相对的观点，来构成盛衰之理的具体内涵。也就是说，相对于纷繁复杂的“人事”来说，这个概念本身是抽象而又空洞的，只是当作为与“天命”对等的一个概念，把传统的认同“天命”的观念也向“人事”有所转向，才有其具体的针对性。

　　也正因为“人事”概念本身的抽象和空洞，所以它反倒像虚位以待的框架，可以容纳丰富的内容。其实，庄宗之所以失天下的原因本来就复杂，《旧五代史》在庄宗本纪最后评价说：

　　然得之孔劳，失之何速？岂不以骄于骤胜，逸于居安，忘栉沫之艰难，狥色禽之荒乐。外则伶人乱政，内则牝鸡司晨。靳吝货财，激六师之愤怨；征搜舆赋，竭万姓之脂膏。大臣无罪以获诛，众口吞声而避祸。夫有一于此，未或不亡，矧咸有之，不亡何待！

　　其罗列出的林林总总，所谓“咸有之”，正说明了这一点。当然“伶官传序”似乎更突出其重点，所以在林林总总的“人事”中，强调了人的行为上的“忧劳”和“逸豫”这一组概念对比。这样就把抽象的宏观的“人事”递进到相对具体的中观层面。这当然是有庄宗的具体行为可以呼应的，这里且举一事为例。

　　《新五代史》有记录说：

　　同光三年夏，霖雨不止，大水害民田，民多流死。庄宗患宫中暑湿不可居，思得高楼避暑。宦官进曰：“臣见长安全盛时，大明、兴庆宫楼阁百数。今大内不及故时卿相家。”庄宗曰：“吾富有天下，岂不能作一楼？”乃遣宫苑使王允平营之。宦者曰“郭崇韬眉头不伸，常为租庸惜财用，陛下虽欲有作，其可得乎？”庄宗乃使人问崇韬曰：“昔吾与梁对垒于河上，虽祁寒盛暑，被甲跨马，不以为劳。今居深宫，荫广厦，不胜其热，何也？”崇韬对曰：“陛下昔以天下为心，今以一身为意，艰难逸豫，为虑不同，其势自然也。愿陛下无忘创业之难，常如河上，则可使繁暑坐变清凉。”庄宗默然。终遣允平起楼，崇韬果切谏。宦官曰：“崇韬之第，无异皇居，安知陛下之热！”由是谗间愈入。

　　在这里，身为一国之主不顾民间疾苦而只想着自己安乐，庄宗过往忧劳与当下逸豫的鲜明对比，成为一种身体的真切感受，而不听忠臣进谏、尽受小人蛊惑，常常又是关联在一起的。《资治通鉴》也记录了这一史事，胡三省加注感叹说：“郭崇韬之言，其指明居养之移人，可谓婉切，其如帝不听何！”

　　此外，观点句中，“兴国”和“亡身”对举，“国”和“身”还有互文足义的意思，所以文章最后提出庄宗“身死国灭”，就有了词语肌理上前后呼应的连贯性。

　　值得注意的是，虽然庄宗后来的“逸豫”事例斑斑可举，但文章从《尚书》中的“满招损谦受益”引出该文的观点句“忧劳可以兴国，逸豫可以亡身”，还是说明这种现象具有相当普遍性。这样，把这种虽然具体但依然普遍的观点，推进到庄宗个人境遇的特殊性，也就是作为“序”而指向“伶官传”的特殊性，所谓“忧患常积于忽微，而智勇多困于所溺”，这是呈现第三处观点句的意义所在。相对第一处的宏观和第二处的中观来说，这第三处的观点句，就是微观了（尽管结尾的“岂独伶人也哉”一句，显示了作者也努力要把这种特殊的微观回扣到普遍性中）。

　　在以“宏观”“中观”和“微观”理解三处观点句的递进关系时，我们都是以“人事”为立论前提的。在这过程中，作者所谓的“虽曰天命”一句，似乎被抛到了一边。我们固然可以说，作者强调了人事的重要性的同时，并没有完全否认“天命”的存在，但其向下文延伸的肌理性关系，似乎已经被我们无视。我们没有意识到，在其论述的递进过程中，那种似乎已经隐身的“天命”意识，其实际内涵已悄然发生了改变。

　　许多人在强调第二处观点句时，无意中遗漏了“忧劳可以兴国，逸豫可以亡身”的后一句“自然之理也。”而这似乎从“人事”中逸出的，这不能被主观世界完全掌控的普遍性、规律性之理，以颇为“自然”的方式出现，使得我们忽视了其存在。而这，恰恰是能够跟同样不受人的主观控制的“天命”互为相通，形成一种肌理性联系。

　　日本学者沟口雄三在谈到唐代向宋代有关天的观念变化时，认为是从“天谴的天向天理的天的变化”，也就是“主宰者的天向理法的天的变化”。唐以前的人们习惯认为，作为主宰者的天似乎有着人格意志，可以借助自然灾害，对君王犯下的错事做出谴责，以提醒君王纠正过错，所谓“天谴事应”。此类观念到宋代已经受到了不少学者的挑战。欧阳修和宋祁主持编撰的《新唐书》，就讨论了“天谴事应”的问题，并对此有所质疑。在“五行志”中，认为后世之人是在“曲说而妄意天”，所以他们编写的体例就“著其灾异，而削其事应。”而《五代史伶官传序》中提出不受人意控制的自然之理，正是从“天命”向“天理”过渡的桥梁。当天理内在于人事中（这被沟口雄三称为“欧阳修的天地人之理”）得到理解，成为一种规律时，认识到这种规律、这种天理的存在其实只是一件稀松平常的事。不过，当人们总是通过自己的言行来反复证明这个规律的存在，不断重蹈覆辙时，才是一件使人不胜感叹的事，也难怪欧阳修会在他的史论中，常常劈头就感叹一声：“呜呼！”

　　（作者单位：上海师范大学光启语文研究院）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）